Cerita berawal dari jatuhnya pesawat berpenumpang milik Amerika Serikat di kawasan Timur Tengah. Pesawat terbang itu jatuh akibat serangan rudal teroris Al Samad yang dipimpin oleh Shaheed. Sebagai Mike Thorton, seorang agen rahasia dari Alpha Protocol, Anda ditugaskan pergi ke Arab Saudi untuk memburu Shaheed.
Namun, informasi yang diterima tidak cocok. Ironisnya pada saat yang bersamaan ada rudal yang menyerang posisi Thorton. Beruntung Anda selamat. Dibantu beberapa teman dari Alpha Protocol, Anda mencari informasi yang sebenarnya. Untuk itu, Anda perlu pergi ke sejumlah kota besar yang ada di dunia, seperti Moscow, Taipe, hingga Roma. Anda harus selalu waspada karena di setiap kota yang disinggahi tidak semua orang bisa dipercaya.
Alpha Protocol dikemas dalam bentuk 3rd Person yang di berikan bumbu-bumbu Role Playing Game (RPG). Unsur RPG ini memberikan cerita yang nonlinear. Jalan cerita dan hasil akhirnya bergantung pada tindakan atau sikap Anda dalam berkomunikasi maupun menentukan pilihan.
Pada awal permainan, Anda diberikan pilihan untuk mendandani Thorton. Anda dapat mengatur bentuk muka, rambut, hingga mengenaka pakaian. Tidak terlalu banyak pilihan yang dapat dilakukan sehingga sama seperti game-game RPG pada umumnya. Selain itu, Anda akan diberikan beberapa poin untuk didistribusikan kesepuluh skill. Skill ini nantinya akan mengalami peningkatan sehingga Thorton mampu menggunakan senjata atau memiliki kemampuan khusus lainnya.